석사과정 김혁중 학생

석사과정 김혁중 학생

석사과정 이기완 학생

실험동물 연구장학생 선발 박사과정생 문소현학생

International Conference of the Genetics Society of Korea 2019 우수 포스터상 수상 박사과정생 문소현

[기사 전문] ​ 여성 암환자, 항암치료 시 멜라토닌 투여 가임력 보존에 도움...메디컬투데이 ​​​​​​ ​​​​​​ 여성 암환자의 난임이 해결 가능하다는 연구결과가 나왔다.강남차병원 여성의학연구소 장은미, 최영석 교수팀은 항암제 투여에 따른 여성 난임의 원인과 항암치료 시 멜라토닌을 함께 투여하면 가임력을 보존하는데 도움이 된다는 점을 확인했다고 4일 밝혔다. 장은미, 최영석 교수팀은 쥐 100마리를 대상으로 백금계열의 항암제인 시스플라틴을 0.5, 1.0, 1.5, 2.0 mg/kg씩 5일에서 14일 동안 매일 투여한 뒤 난소조직을 채취해 분석했다. 그 결과 항암치료제인 시스플라틴이 난소에 존재하는 원시난포세포를 과활성화 해 번아웃(burn-out) 시킴으로써 조기 폐경을 유도한다는 사실을 확인할 수 있었다. 시스플라틴으로 인해 원시난포세포가 빠르게 소모돼 폐경이 앞당겨져 난임이 되는 것이다. 현재까지는 항암제에 널리 사용되고 있는 시스플라틴 계열의 약물이 난임을 유발한다는 사실은 알려져 있지만 이것이 어떤 이유로 난임을 유발하는지는 정확하게 규명되지 않았다. ​ 하지만 이번 연구를 통해 난소암, 고환암, 방광암, 식도암 폐암, 뇌종양 등에 흔히 사용되고 있는 시스플라틴이라는 약물이 난소 내 원시 난포 세포를 과활성화 시켜 폐경에 이르게 한다는 사실을 밝혔고 이 과활성화를 막는다면 가임력을 보존할 수 있다는 사실을 확인했다. ​ 이후 장은미, 최영석 교수팀은 가임력 보존을 위해서 과활성화를 억제하는 물질로 세포의 독성을 줄여 주는 것으로 잘 알려진 멜라토닌을 시스플라틴과 함께 투여해 실험했으며 결과 멜라토닌이 원시난포 세포의 과활성화를 억제하는 것을 확인했다. 장은미 교수는 “원시난포 세포의 과활성화를 막을 수 있다면 항암치료를 받은 암환자들의 상당수가 가임력을 보존할 수 있을 것”이라며 “향후 후속 임상 연구를 통해 여성 암치료 환자들의 가임력 보존 방법을 찾을 수 있도록 노력하겠다”고 말했다. 이어 “현재까지 암환자가 가임력을 보존할 수 있는 방법으로는 난자은행과 정자은행을 이용해 미리 보관하는 것이 유일하다”며 “암치료 전에 난자나 정자를 보관하면 치료 후에 임신도 충분히 가능하다”며 ”2011년 강남차병원에서 백혈병 환자가 치료 후 10년 만에 아이를 낳은 사례도 있는 만큼 포기하지 말고 난자를 보관하는 것이 필요하다”고 덧붙였다. ​ <건강이 보이는 대한민국 대표 의료, 건강 신문 ⓒ 메디컬투데이(www.mdtoday.co.kr), 무단전재 및 재배포금지> 출처 : http://news.donga.com/3/all/20160404/77393911/1 동아일보

위암세포 자살을 유도하는 새로운 단백질 발견...연세대 윤호근 교수, 울산대 최경철 교수 주도 생명과학 | 한국연구재단 원문 링크 http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=262147&ksr=1&FindText=%C3%D6%BF%B5%BC%AE 기존 항암제는 암 세포 뿐 아니라 정상 세포까지 공격하는 부작용이 있었다. 국내 연구진이 암세포를 자살에 이르게 하는 새로운 세포사멸유도단백질(PDCD5*)의 기능을 밝혀, 암세포를 효과적으로 없앨 수 있는 길을 열었다.     * PDCD5(Programed cell death 5) : DNA 손상에 의해 증가해 암세포의 사멸에 관여한다고 알려져 있는 단백질이나, 그 정확한 기전은 불분명한 상태였음 연세대학교 의과대학 윤호근 교수와 울산대학교 의과대학 최경철 교수가 주도하고 최효경 박사 및 박은성 박사(연세대), 최영석 교수(차의과대)가 수행한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 기초연구사업(중견연구자지원, 선도연구센터지원) 및 대통령 Post-Doc 펠로우십 지원으로 이루어졌으며, 네이처 커뮤니케이션(Nature  communications) 6월 16일자(한국시각 6월17일) 온라인 판에 게재되었다.     * 논문명 : Programmed cell death 5 mediates HDAC3 decay to promote genotoxic stress response 항암치료는 보통 세포사멸(Apoptosis)*을 유도하는 방법을 쓴다. ‘p53’은 세포사멸을 유도하여 암을 없애는 대표적인 단백질이다.     * 세포사멸 (Apoptosis): 비정상 세포, 손상된 세포, 노화된 세포가 스스로 자살해 사멸하도록 인체 내 입력되어있는 프로그램 최근 히스톤탈아세틸화 효소(HDAC3)가 p53의 활성화를 방해한다는 보고가 있었으나, 이 효소의 기능을 조절하는 방법은 밝혀지지 못했다. 연구진은 7년간 암세포 사멸에 관여하는 단백질과 유전자 발현 변화를 측정·분석한 결과, 암세포 사멸유도 단백질 ‘PDCD5’가  p53을 활성화하는 동시에 HDAC3의 기능을 잃게 하는 것을 새롭게 발견하였다.     ※ (연구방법) 연구에는 P53 단백질의 양적 변화, 세포사멸 유도  단백질들의 발현변화를 측정하기 위해 웨스턴 블라팅 기법(Western blotting, 세포 내 단백질 양을 정성적으로 확인가능)을, 유전자의 발현 변화를 관찰하기 위해서는 정량적 역전사 중합효소 연쇄반응기법*을 사용함      * 정량적 역전사 중합효소 연쇄반응(qRT-PCR: quantitative reverse transcription polymerase chain reaction) :많은 수의 DNA 서열을 만들기 위해 분자생물학에서 사용하는 실험기법으로 특정 유전자의 전사 활성정도를 정량적으로 확인 할 수 있음 연구팀은 또한 위암환자들에게 PDCD5가 적게 나타날 경우 생존율이 크게 떨어진다는 것을 확인하고, PDCD5를 통해 p53을 활성화하면 위암세포에서 종양이 자라는 것을 효과적으로 막을 수 있다는 것을 입증하였다. 연구책임자인 윤호근 교수는 “본 연구의 성과는 항암제 저항성을 갖는 암세포들이 사멸하도록 유도하기 위해서 HDAC3을 표적화해 막는 전략이 유용하다는 것을 입증한 것”이라며, “새로운 항암제 저항성 극복을 위한 치료법과 치료제 개발에 큰 역할을 할 것으로 판단된다”고 전했다. 연   구   결   과   개   요 □ 연구배경 ○ p53은 대표적인 종양억제 유전자로 전체 암환자의 50%이상에서 유전자 변이가 발견될 정도로 중요한 유전자다. 이 단백질의 주요 기능은 세포의 성장을 조절하고 세포 손상 시 이를  복구시키며, 복구가 불가능한 세포들을 제거하는 역할을 한다. ○ p53에 의한 암세포사멸은 다양한 세포 자극과 항암제 약물에 밀접한 연관성이 있는 것으로 알려져 있다. 암세포에서 이러한 세포자극은 암세포를 사멸과정으로 유도하는 데 영향을 준다. 그러나 암세포사멸을 위한 이러한 세포자극에 의해서도 암세포사멸이 일어나지 않는 현상이 빈번이 발생하고 있으며 이는 암세포가 세포자극이나 약물에 저항성을 갖는다고 볼 수 있다. 즉 암세포가 항암제들에 저항성을 갖게 되는 것이다. ○ p53을 표적으로 하는 암세포사멸 연구는 오래전부터 활발히 연구되어 왔으며 활성 변화에 따른 암세포사멸 기능 및 기전 연구가 대부분 보고되었다. 따라서 암세포사멸에서 p53 활성증가를 위한 안정화는 인산화와 아세틸화와 같은 p53 변형에 의하여 발생한다. 최근 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)에 의한 p53 탈아세틸화가 암세포 사멸 억제와 암세포의 성장에 영향을 준다고 보고되고 있으며 이를 조절하여 p53 아세틸화에 의한 암세포사멸 유도에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. ○ 현재까지 암 질환에서 HDAC3에 의한 p53의 억제는 다수의 보고가 있었으나, 그 명확한 기전은 보고되지 않았다. 본 연구팀은 이번 연구를 통해 세포사멸신호에 의해 HDAC3와 p53 결합이 분리되어 p53의 활성이 증가되어 암세포사멸을 유도한다는 사실을 확인하였다. ○ 본 연구팀은 p53 의존성 암세포 사멸 및 암세포 항암제 저항성 극복의 해결책을 찾는 연구를 활발히 진행하였으며 이 과정에서 세포사멸신호에 의한 발현과 활성이 증가하는 종양억제자 PDCD5 단백질을 발견하였다. 이러한 현상은 위암환자를 대상으로 PDCD5와 p53의 상호연관성 분석과 암화 진행에 따른 생존율 분석에서 입증되었다. □ 연구내용 ○ 연구팀은 DNA 손상 시 활성화되는 p53 단백질 매개 세포사멸 기전의 새로운 조절 단백질로써 PDCD5의 기능을 분자적으로 최초 규명하였다.     ○ 이 연구에서 연구팀은 DNA 손상에 의한 신호전달 기전에 의해 PDCD5 단백질이 안정화되고 핵 내로 이동되며, p53과 새로운 복합체를 형성하여 p53의 아세틸화를 안정화시키고 결과적으로 p53의 표적 유전자인 세포사멸 유전자 전사를 증가시킴을 밝혔다. ○ 이 과정에서 p53과 결합하여 p53의 아세틸화를 저해하던 HDAC3는 p53으로부터 분리되어 세포질로 이동하게 되며, 세포질로 이동한 HDAC3는 활성화된 caspase 3에 의해 카르복실기 부위가 절단되어 분해된다. ○ DNA 손상 시 PDCD5 매개로한 HDAC3의 분해로 인해 세포내 HDAC3의 양은 현저히 감소하게 되며, 결과적으로 p53의 아세틸화가 안정화되며 세포사멸 이 유도된다. ○ 또한 연구진은 마우스를 통한 PDCD5와 p53의 발현이 조절된 위암세포주 (AGS; Human Caucasian gastric adenocarcinoma cell line)를 이용하여 종양형성능 (Xenograft) 변화를 관찰하였는데, PDCD5와 p53이 동시에 저발현되었을때 종양형성이 현저히 증가하는 동시에 항암제감수성이 감소함을 관찰하였다. 또한, 위암 환자를 대상으로 한 생존율 분석을 통하여 PDCD5와 p53이 동시에 저발현된 환자군의 예후가 더욱 좋지 않음을 제시하였다. ○ 즉, 본 연구의 성과는 지금까지 정확한 작용 기전을 알 수 없었던 종양억제유전자 PDCD5의 세포사멸 유도기능과 작용경로를 분자적 수준에서 정확히 규명함으로써, 이의 발현 조절을 통하여 암세포의 성장 및 전이를 제어할 수 있음을 제시한데 있다. 또한 위암을 포함한 특정 암의 치료에 있어 항암제 저항성 극복을 위한 새로운 분자 타겟과 이의 조절을 통한 관련 질병 치료제 개발의 가능성을 제시하고 있다. □ 연구성과의 의미 ▶ 새로운 암세포사멸 조절 암억제유전자 PDCD5 발견 ○ 본 연구결과의 PDCD5에 의한 암세포사멸은 연구결과에서 제시한 위암환자 뿐만 아니라 그 밖의 암환자들에서 암세포의 종양형성능을 제어하고 항암제 저항성을 극복하기 위한 새로운 치료 기술 개발을 위한 가능성을 제시하였다. 또한, 본 결과를 바탕으로 암 치료제 개발을 위한 분자표적을 제시하였으며 암세포 성장과 암의 전이는 밀접한 연관이 있기에 전이암 연구에도 활용가치가 클 것으로 예상된다. ▶ 항암제 저항성 극복을 위한 HDAC3의 선택적 제어전략 제시 ○ 본 연구팀은 최근 암치료에서 주목하고 있는 과제인 항암제 저항성을 어떻게 극복하느냐에 대한 중요한 정보를 제시하였으며 HDAC3의 암세포사멸 억제 분자기전을 규명함으로써 항암제 저항성 극복을 위한 해결책을 제시하였다. 또한 HDAC3 선택적 저해제를 통한 암세포사멸 증대효과는 항암제 내성극복 기술 개발에 큰 기여를 할 것으로 기대된다.  연 구 결 과  문 답 이번 성과 뭐가 다른가 1. 암세포 사멸 억제능을 가진 HDAC3의 기능조절에 관한 분자기전을 규명 2. 암세포사멸과 성장억제를 유도하는 종양억제자 PDCD5의 새로운 기능 및 분자기전을 규명 어디에 쓸 수 있나 1. 항암제와 세포사멸자극에 의해 활성화되는 PDCD5를 표적으로 한 암 치료의 새로운 치료기술과 치료제 개발 2. 항암제 저항성 극복 전략으로서 HDAC3의 선택적 저해제 개발 가능성 제시 실용화까지 필요한 시간은 본 연구결과는 암 치료 및 항암제 저항성 극복의 새로운 분자기전과 치료 표적을 제시하는 기초연구이므로 분자기전에 따른 치료제 후보물질 발굴과 임상 연구 진행으로부터 실용화 소요시간에 차이가 있을 것으로 판단됨. 실용화를 위한 과제는 항암제 저항성 극복을 위한 HDAC3를 표적기전으로 하는 실용화 개발 계획이 이 과제의 핵심 목표임. 암세포 사멸을 유도할 수 있는 HDAC3 선택적 저해제 발굴 및 개발 시스템 구축이 절대적으로 필요함. 연구를 시작한 계기는 HDAC3 발현과 활성 증가에 의한 암세포 성장과 전이를 억제하기 위하여 HDAC3 기능 저하에 영향을 줄 수 있는 새로운 표적 유전자 발굴을 진행하였음. 이 과정에서 HDAC3와 상호작용하는 종양억제자 PDCD5 발견은 항암제와 세포사멸자극에 의한 p53 의존성 암세포 사멸기전의 필수 인자임을 확인하였고 PDCD5 단백질 활성 조절의 새로운 암세포 사멸 분자기전 연구를 진행하였음. 에피소드가 있다면 본 연구를 시작하여 마무리하기까지 7년이란 시간이 걸렸음. 긴 연구기간 증 가장 문제가 되었던 것은 본 연구의 핵심 내용 중 하나인 HDAC3의 카르복실기 절단을 인지할 수 있는 항체를 제작하여 판매하던 회사가 다른 큰 기업으로 인수합병 되면서 제품의 품질이 나빠졌던 것임. 당시 시판되는 항체들을 모두 구입하여 확인하였지만 결과는 모두 비관적이였음. 결국 항체를 제작하기에 이르렀고, 상당한 시간을 소모하게 되었었음. 이 계기로 장기간 연구에 있어 동일 품질 항체의 지속적인 공급이 상당히 중요하다는 것을 인지하게 되었음. 꼭 이루고 싶은 목표는 후성유전학 관점에서 암세포 사멸 유도의 새로운 분자기전 연구를 통한 항암제 저항성 암세포의 사멸 및 성장억제 치료기술 개발을 위해 체계적인 시스템 구축과 논리적인 정보를 구축하였음. 따라서 세포사멸 억제인자인 HDAC3 기능을 선택적으로 억제할 수 있는 암치료제 개발이 목표임. 신진연구자를 위한 한마디 암 정복을 위한 연구는 전세계적으로 많은 연구자들이 활발히 진행하고 있으며, 그 연구 결과 또한 무수히 많이 보고되고 있고 경쟁이 상당히 치열함. 이번 연구 결과에서 보여지듯이 본 연구는 수년 동안 수많은 연구의 반복과 수정을 진행하면서 인내의 시간이 필요했음. 우리나라의 많은 유능한 신진연구자들도 포기하지 않고 끈기있는 연구를 진행한다면 더 좋은 결실을 얻을 것이라 생각됨. (a) 면역침강법 (Immunoprecipitation) 을 이용한 HDAC3와 PDCD5 단백질의 특이적 결합 확인. (b) 그림과 같이 Flag과 HA로 표식된 HDAC3와 Myc으로 표식된 다양한 PDCD를 함께 세포내에 과발현 시킨 결과 PDCD5에 의해서만 HDAC3의 절단이 일어남을 확인함. (c) 세포내 PDCD5의 발현을 억제할 경우 Etoposide (ET) 또는 Staurosporine (STS)의 처리에 따른 DNA 손상으로  인한 HDAC3의 활성감소 현상이 억제됨. (d) PDCD5의 지속적 저발현 시 (shPDCD5) 정상발현 시 (shCon)와 비교 ET에 의한 HDAC3의 카르복실기 (HDAC(N)) 절단이 감소하며 암세포 세포사멸 유도 단백질들의 발현 또한 감소함. 오른쪽 그래프는 ET 처리 후 시간경과에 따른  HDAC3의 형태 변화를 나타냄. (a) PDCD5 저발현시(siPDCD5) ET 또는 STS에 의한 DNA 손상에도 유도되지 않았던 세포사멸 활성화 유전자 Bax, Puma의 발현이 PDCD5를 복원시켰을 경우 다시 증가함을 확인함. (b) 유전적으로 조작된 PDCD5floxed/floxed 마우스에 Cre 아데노바이러스를 이용하여 PDCD5 단백의 발현을 억제한 후 DNA 손상에 따른 HDAC3의 절단과 세포사멸 관련 단백질의 발현을 관찰한 결과, 세포 실험에서와 마찬가지로 PDCD5의 발현이 저해될 경우 HDAC3 단백질의 카르복실기 말단 절단 감소와 p53, p53의 아세틸화, puma, 그리고 Bax와 같은 세포사멸 활성 단백질들의 발현이 감소함을 확인함 (그림 d. 왼쪽). 또한 Bax, Puma의 전사활성 역시 감소됨을 마우스 간조직을 이용하여 확인함 (그림 d, 오른쪽). (a) 78명의 위암환자를 대상으로 한 생존율 분석 결과 p53과 PDCD5 두 단백질이 모두 저발현된 경우 생존율이 더 낮음을 확인. (b) 마우스를 통한 PDCD5 및 p53 유전자 발현조절된 위암세포주 (AGS; Human Caucasian gastric adenocarcinoma cell line)를 이용한 종양형성능 관찰 결과 (Xenograft), PDCD5와 p53 모두 저발현된 위암 세포주 (shPDCD5+shp53)에 의해 종양 형성이 현저히 증가함. (c) 마우스를 통한 PDCD5 및 HDAC3 유전자 발현조절된 위암세포주 (AGS; Human Caucasian gastric adenocarcinoma cell line)를 이용한 종양형성능 관찰 결과 (Xenograft), HDAC3의 저발현시 (siHDAC3-2) 감소되었던 종양의 크기가 PDCD5가 동시에 저발현될 시 (shPDCD5+siHDAC3-2)에는 감소하지 않음을 관찰함.

최영석 교수, 국제학술지 Journal of Pineal Research한국대표 편집위원 선정 차의과학대학교 의생명과학과 최영석 교수가 11월 세계최고의 국제학술지 Journal of Pineal Research (Impact Factor 10.391) 의 한국 대표 편집위원으로 위촉되었다. 이 국제학술지는pineal gland, neuroscience, melatonin, molecular biology, cell biology, hormones, neural, anatomy, morphology, endocrinology, neuroendocrinology, physiology연구분야에서 최고 수준의 논문을 개제하는 전문저널로 세계 최고의 학술지로 평가받고 있다. 최영석 교수는 2008년 차의과학대학교 의생명과학과 교수로 부임한 이후로 항암치료 시 세포의 독성을 줄여주는 물질로 알려진 멜라토닌과  여성암환자의 가임력을 보존 방법을 연구하여 왔으며 최근에는 일련의 연구성과를 인정받아2014년, 2015년, 2016년 국제생식의학회 (ASRM, PSRM)에서 연이어 최우수 논문발표상을 수상한 바 있다. 최영석 교수는 최근 이러한 연구 결과를 Journal of Pineal Research 에 개제하였으며, 또한 최고 수준의 연구 논문을 개제한 과학자를 소개하는 한국을 빛내는 사람들 (http://www.ibric.org/hanbitsa) 에 소개되는 등 생식생물학 및 발생학 분야에서 독보적인 업적을 인정받아 이 국제학술지에서 2017년 11월부터 한국대표 편집위원으로 위촉되는 영광을 안았다. 원문 링크 http://bm.cha.ac.kr/%EC%B5%9C%EC%98%81%EC%84%9D-%EA%B5%90%EC%88%98-%EA%B5%AD%EC%A0%9C%ED%95%99%EC%88%A0%EC%A7%80-journal-of-pineal-research%ED%95%9C%EA%B5%AD%EB%8C%80%ED%91%9C-%ED%8E%B8%EC%A7%91%EC%9C%84%EC%9B%90/

25 10월 [최영석 교수팀] 미국생식의학회 최우수 논문발표상 수상 Posted at 16:13h in 연구업적 by bm [최영석 교수팀] 미국생식의학회 최우수 논문발표상 수상 산부인과교실 이우식 교수, 의생명과학과 최영석 교수팀이 최근 미국 솔트레이크시티에서 열린 제72회 미국생식의학회(ASRM)에서 최우수 논문발표상을 수상했다. 이번 학술대회에서 최영석 교수팀은 항암치료 시 세포의 독성을 줄여주는 물질로 알려진 멜라토닌과 그렐린을 함께 투여하면 가임력을 보존하는데 도움이 된다는 연구 결과를 발표했다. 관련 연구 결롸는 학회에 참석한 많은 생식의학 전문가들과 연구자들로부터 주목을 받았다.연구팀은 쥐 100 마리를 대상으로 백금계열의 항암제인 시스플라틴을 0.5, 1.0, 1.5, 2.0 mg/kg씩 5일에서 14일 동안 매일 투여한 뒤 난소조직을 채취해 분석했다.그 결과 항암치료제인 시스플라틴이 원시난포세포를 과활성화 해 번아웃 시킴으로써 조기 폐경을 유도한다는 사실을 확인할 수 있었다. 시스플라틴으로 인해 원시난포세포가 빠르게 소모되어 폐경이 앞당겨져 난임이 되는 것이다.이번 연구를 통해 시스플라틴이라는 약물이 난소 내 원시 난포 세포를 과활성화 시켜 폐경에 이르게 한다는 사실을 밝혔고, 이 과활성화를 막는다면 가임력을 보존할 수 있다는 사실을 확인했다.이어 연구팀은 가임력 보존을 위해서 과활성화를 억제하는 물질로 멜라토닌과 그렐린을 시스플라틴과 함께 투여해 실험했다. 실험 결과 멜라토닌과 그렐린이 원시난포 세포의 과활성화를 억제하는 것을 확인했다. 최영석 교수는 “원시난포 세포의 과활성화를 막을 수 있다면 항암치료를 받은 암환자들의 상당수가 가임력을 보존할 수 있을 것”이라며 “향후 암치료를 받는 가임여성이 보다 안전하고 효율적인 난소 내 난포를 보존하는 방법을 찾도록 노력하겠다”고 말했다. 원문 링크 http://bm.cha.ac.kr/%EC%B5%9C%EC%98%81%EC%84%9D-%EA%B5%90%EC%88%98%ED%8C%80-%EB%AF%B8%EA%B5%AD%EC%83%9D%EC%8B%9D%EC%9D%98%ED%95%99%ED%9A%8C-%EC%B5%9C%EC%9A%B0%EC%88%98-%EB%85%BC%EB%AC%B8%EB%B0%9C%ED%91%9C%EC%83%81/

본 연구실에서 진행한 Melatonin과 ghrellin의 항암제(cisplatin) 난소 독성 억제 기능 규명에 관한 논문이 Journal of Pineal Research (IF:10.391) online 등재되었습니다. 논문 링크 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/jpi.12432